Nanocurcumin und Curcumin verhindern N, N'

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 8319 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Acrylamid (AC) ist ein Umweltschadstoff mit krebsfördernden und zytotoxischen Eigenschaften, während Curcumin (Cur.) ein sekundärer Pflanzenstoff mit dokumentierter krebshemmender und zytoprotektiver Wirksamkeit ist. Nanopartikelformulierungen können die Wirksamkeit von Phytochemikalien erhöhen, daher haben wir die krebsbekämpfende und hepatoprotektive Wirksamkeit von Nanocurcumin (N.Cur) untersucht. Curcumin und Nanocurcumin reduzierten die Lebensfähigkeit von HepG2- und Huh-7-Krebszellen und erhöhten die Apoptose in Gegenwart und Abwesenheit von AC, während AC allein die Proliferation förderte. Darüber hinaus war die krebshemmende Wirksamkeit von Nanocurcumin größer als die von Curcumin. Bei Mäusen erhöhte AC die hepatische Expression von CYP2E1, P53, gespaltener Caspase-3 und COL1A1 sowie die Serum-Alanin-Aminotransferase- und Aspartat-Aminotransferase-Aktivitäten erheblich. Diese Effekte wurden durch Nanocurcumin und Curcumin umgekehrt. Nanocurcumin reduzierte auch die durch AC verursachte Histopathologie und Fibrose und kehrte den AC-induzierten Glykogenabbau um. Die Nanopartikelformulierung kann die krebsbekämpfende und hepatoprotektive Wirksamkeit von Curcumin erhöhen.

Acrylamid (AC) ist eine synthetische Verbindung, die in der Industrie weit verbreitet ist1 und bei bestimmten Herstellungsprozessen entsteht, die heute aufgrund ihrer dokumentierten systemischen Toxizität2 als besorgniserregender Umweltschadstoff gilt. Darüber hinaus wird Acrylamid mittlerweile von der Internationalen Agentur für Krebsforschung als wahrscheinlich krebserregend für den Menschen eingestuft3. Als kleines ungesättigtes Amid wird AC nach der Einnahme von Menschen und Tieren leicht absorbiert und in mehrere lebenswichtige Organe wie Thymusdrüse, Herz, Gehirn, Leber und Niere verteilt, wo es Toxizität oder Karzinogenität hervorrufen kann4.

Nach der Einnahme wird AC über eine Oxidationsreaktion, die durch Cytochrom CYP2E1 oder zelluläre Glutathion-S-Transferasen gesteuert wird, mit Glutathion konjugiert, wobei AC zu seinem Epoxidderivat Glycidamid (GA) oxidiert wird. Sowohl AC als auch GA reagieren bei Additionen vom Michael-Typ mit nukleophilen Stellen in Makromolekülen (einschließlich HB und DNA)5,6. In Lebensmitteln enthaltenes Acrylamid kann entzündungsfördernde Zustände im Körper hervorrufen und das Arterioskleroserisiko erhöhen7. Außerdem verursacht Acrylamid oxidative Schäden an der DNA und den Zusammenbruch des Mitochondrienmembranpotentials (MMP)8. Die große Aufmerksamkeit und Besorgnis über die Toxizität von AC-Exposition für den Menschen ergibt sich aus den Beobachtungen, dass AC bei Versuchstieren und Menschen neurotoxisch ist, in Körper- und Keimzellen mutagen wirkt und in mehreren Organen krebserregend ist9.

Die Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit dieser chemopräventiven Wirkstoffe kann durch den Einbau in nanotechnologiebasierte Arzneimittelverabreichungssysteme verbessert werden. Tatsächlich haben Curcumin-Nanokristallkonjugate eine verbesserte Stabilität und Wirksamkeit als natürliche Therapeutika gezeigt10. Im Gehirn von Mäusen beispielsweise zeigte Nano-Curcumin im Vergleich zu Curcumin eine überlegene Bioverfügbarkeit und antioxidative Wirksamkeit11. Daher könnten Curcumin-Nanopartikel mit noch größerer Wirksamkeit breite Anwendung in der klinischen Medizin finden. N.Cur verstärkte und senkte die Caspase-3- und Bcl-2-Proteinexpression in HepG2-Zellen, wodurch sie anfälliger für Apoptose wurden12. Trotz cur. und N.Cur.mit identischer chemischer Struktur, N.Cur. hat eine wirksamere antibakterielle Wirkung als Cur13.

Behandlung mit N-Cur. senkte auch die Werte der Indikatoren für oxidativen Stress und erhöhte den Gehalt an Antioxidantien im Gewebe14. Faszinierenderweise verhinderte die Nahrungsergänzung mit N.Cur den Anstieg der Leberenzyme (AST, ALT)15. N.Cur hemmt profibrogene Transkripte, die mit Myofibroblasten und der Leberfibrose der Maus verbunden sind16. Curcumin kann Apoptose über die mit dem Tumorsuppressorprotein p53 verbundenen Signalwege vieler Leberkrebszelllinien induzieren, was auf ein großes Potenzial für die Prävention und Therapie von hepatozellulärem Karzinom hindeutet17. Darüber hinaus hat Curcumin antioxidative, antibakterielle, entzündungshemmende, alterungshemmende und krebsbekämpfende Eigenschaften18 sowie Wachstum und Metastasierung von HepG2-Zellen gezeigt19.

Das Hauptziel der aktuellen Studie bestand darin, Curcumin in Nanogröße (Nano-Curcumin) herzustellen und die potenzielle Schutzwirkung dieser Formulierung gegen Acrylamid-induzierten oxidativen Stress und seine Toxizität gegenüber Leber- und Krebszellen zu bewerten.

Acrylamid und Curcumin (Sigma-Aldrich), monoklonaler Maus-IgG-Anti-p53 (DO-1)-Antikörper, polyklonaler Ziegen-IgG-Anti-gespaltener Caspase 3 (P11)-Antikörper, monoklonaler Maus-IgG-Anti-β-Actin (2A3)-Antikörper, Ziegen-Anti-Maus IgG-HRP (sc-2031), Maus-Anti-Kaninchen-IgG-HRP (sc-2357) und Maus-Anti-Ziegen-IgG-HRP: sc-2354 stammten von Santa Cruz Biotechnology (Dallas, TX, USA). Der polyklonale Kaninchen-IgG-Anti-Cytochrom-P450-2E1-Antikörper (ab28146) stammte von Abcam, Cambridge, MA, USA. Es wurde dokumentiert, dass diese Antikörper von den Lieferanten auf Spezifität validiert wurden. SYBR Green PCR Master Mix von Bio-Rad (Österreich). Ethidiumbromid, Acridinorange, 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT), RPMI-1640 und fötales Rinderalbumin (FBS) wurden von Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA). Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS) wurden von Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA) bezogen. HEPES wurden von Thermo Fisher Scientific (Waltham, MA, USA) erworben.

Diese Studie wurde in strikter Übereinstimmung mit den Richtlinien des National Health and Medical Research Council for the Care and Use of Animals durchgeführt. Die Ethikkommission der Veterinärmedizinischen Fakultät der South Valley University of Qena überprüfte (Nr. 12/23.05.2021).

Acrylamid wurde unmittelbar vor der Kulturanwendung oder Injektion20 abgewogen und sofort in sterilem destilliertem Wasser gelöst.

N.Cur. wurde aus einer 5 mg/ml-Lösung von rohem Cur synthetisiert. in Dichlormethan (100 mg Curcuminpulver wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst), wie berichtet21.

Ein Tropfen Nanocurcumin (20 nm/100 g/l) wurde auf ein kohlenstoffbeschichtetes Kupfergitter getropft und bei Raumtemperatur trocknen gelassen. Das Transmissionselektronenmikroskop wurde verwendet, um TEM-Aufnahmen dieser Probe (Größe und Form) aufzunehmen. Die Analysen wurden unter Verwendung eines hochauflösenden Transmissionselektronenmikroskops (HR-TEM, JOEL JEM-2100) mit einer Gatan-Digitalkamera und einer Beschleunigungsspannung von 200 kV durchgeführt. Ein Tropfen einer sehr verdünnten Probenlösung wurde auf einem mit amorphem Kohlenstoff beschichteten Kupfergitter abgeschieden und bei Raumtemperatur verdampfen gelassen. Die TEM-Bilder wurden aufgezeichnet und die Gitterabstände aus dem Elektronenbeugungsmuster berechnet. (Assiut-Universität, Fakultät für Naturwissenschaften, Abteilung Chemie).

Die chemischen Absorptionseigenschaften wurden mittels UV-sichtbarer Spektroskopie untersucht22. Ein Malvern Zetasizer ZS (Malvern Instruments, UK, Nawah-Scientific Egypt) wurde verwendet, um die Größenverteilung und das Oberflächen-Zeta-Potenzial von N.Cur zu messen. durch dynamische Lichtstreuung (DLS)23. Alle Charakterisierungsmessungen wurden dreimal durchgeführt.

Ich bestätige, dass die Studie unseres Manuskripts gemäß den ARRIVE-Richtlinien erfolgt.

HepG2- und Huh7-Krebszelllinien (Nawah-Scientific, Ägypten) wurden in RPMI-1640-Wachstumsmedium, ergänzt mit 1 % Antibiotikamischung (10.000 U Penicillin/ml und 10.000 U Streptomycin/ml) und 10 % FBS, bei 37 °C kultiviert eine Atmosphäre mit 100 % Luftfeuchtigkeit und 5 % CO2.

HepG2- und Huh7-Zelllinien wurden in 96-Well-Platten mit 2 × 103 Zellen/Well mit RPMI plus 10 % hitzeinaktiviertem FBS ausgesät und während der Behandlung bei 37 °C unter 100 % Luftfeuchtigkeit und 5 % CO2 gehalten. Cur. und N.Cur. Stammlösungen wurden mit 20 mM in DMSO hergestellt und bei –20 °C aufbewahrt. Die Zellen wurden wie angegeben 24 oder 48 Stunden lang mit 20 µM Cur., 20 µM N.Cur.,24 und/oder 10 µM Acrylamid (in DMSO) behandelt. Kontrollzellen wurden im gleichen Medium mit gleichem Vehikelvolumen kultiviert.

Nach der Arzneimittelbehandlung wurde das Wachstumsmedium gegen 200 µL wirkstofffreies Medium und 50 µL MTT (2 mg/ml) ausgetauscht. Das aus MTT von lebensfähigen Zellen während der 3-stündigen Inkubation produzierte Formazan wurde in 200 µL DMSO gelöst und die Absorption bei 570 nm und einer Referenzwellenlänge von 630 nm als Schätzung der Anzahl lebensfähiger Zellen gemessen. Die Ergebnisse werden als Prozentsatz der mit Vehikeln (DMSO) behandelten Kontrollzellzahl ausgedrückt25.

Zellsuspensionen (2,0 × 106 Zellen/ml), die wie angegeben behandelt wurden, wurden durch Aufnahme von Acridinorange/Ethidiumbromid auf Apoptose untersucht. Kurz gesagt, behandelte Zellen wurden in 200 µL warmem 1X PBS gewaschen, in 150 µL AO/EB-Farbstoff für 5 Minuten resuspendiert, in 400 µL 1X PBS gespült, durch Zentrifugation bei 277×g für 2 Minuten bei Raumtemperatur pelletiert und in resuspendiert PBS und sofort unter einem Fluoreszenzmikroskop betrachtet, das mit einem Fluoreszeinfilter und einem 20-fachen Objektiv ausgestattet ist. Die Proben wurden mit Moviol/DABCO montiert und unter dem Fluoreszenzmikroskop Olympus BX41 bei 20-facher Objektivlänge mit NA 0,40 (200-fache Vergrößerung) mit 480/30-nm-Anregungsfilter und 535/40-nm-Emissionsfilter untersucht. Die Bilder wurden mit Toup Tek ToupView aufgenommen, Copyright© 2019, Version: × 86, kompatibel: Windows XP/Vista/7/8/10, China.

Fünfzig gesunde männliche Schweizer Albino-Mäuse (Mus musculus) mit einem Gewicht von 25–30 g wurden vom Tierhaus Theodor bilharziainstitute (Gizeh, Ägypten) gekauft. Die Mäuse wurden in fünf Gruppen eingeteilt: Kontrolle, Vehikelkontrolle, AC, AC + Cur und AC + N.cur, und die angegebenen Medikamente wurden vier Wochen lang täglich verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt destilliertes Wasser, die Vehikelkontrollgruppe Tween-80, die AC-Gruppe 3 mg/kg orales AC21 und die AC + Cur- und AC + NCur-Gruppen 7 mg/kg orales Cur. oder N.Cur.26 30 Minuten vor 3 mg/kg oralem AC.

Veränderungen im hepatischen Cytochrom P450 (CYP2E1) und P53 wurden wie beschrieben durch Immunblotting gemessen27. Leberproben wurden durch einen Homogenisator bei 4 °C in 500 µl RIPA-Lysepuffer (1 % Nonidet-P40, 1 % Triton X-100, 0,5 % Na-Desoxycholat, 150 mM NaCl, 1 mM PMSF, 5 mM EDTA, 10 mM) lysiert EGTA, 50 mM Tris-HCl und 1 % Leupeptin/Pepstatin-Protease-Inhibitor-Cocktail). Zur Entfernung unlöslicher Gewebetrümmer wurde eine 10-minütige Zentrifugation bei 10.000 × g und 4 °C eingesetzt. Die Proteinkonzentration im Überstand wurde gemessen. SDS-PAGE (10 %) wurde verwendet, um Protein-Aliquots aufzulösen, die auf eine Nitrozellulosemembran übertragen wurden. Die Membranen wurden mit 5 % Magermilch in TBS mit 0,05 % Tween 20 blockiert und dann mit Primärantikörpern gegen P53 und P450 (1:1000) über Nacht bei 4 °C inkubiert. Anschließend wurden die Membranen mit den geeigneten HRP-konjugierten Sekundärantikörpern (1:10.000) in der Blockierungslösung für 1 Stunde bei 24 °C inkubiert. Um die immunreaktiven Banden zu erkennen, wurde ein Chemilumineszenz-Substrat-Kit verwendet. Zur Bestätigung der gleichen Beladung wurde ein polyklonaler Anti-Actin-Ziegenantikörper verwendet. Die Daten werden als Mittelwert ± SE aus mindestens drei separaten Experimenten ausgedrückt; Die statistische Softwareversion von Fiji/Image J wurde verwendet, um die optische Dichte jeder Bande im Verhältnis zur entsprechenden Aktinbande abzuschätzen.

Lebergewebe wurden in Paraffin eingebettet, bei 3 µm geschnitten, entparaffiniert, in Gradienten-Ethanol (100–70 %) rehydratisiert, zur Antigengewinnung in 10 mM Natriumcitratpuffer (pH 6,0) erhitzt, Schnitte 10 Minuten lang in 3 % H2O2 entwickelt, Waschen mit Waschpuffer (1X PBS) für 5 Minuten und anschließendes Blockieren jedes Abschnitts bei Raumtemperatur mit 100–400 µL Blockierungslösung für 1 Stunde. Der gespaltene Caspase-3-Primärantikörper wurde hinzugefügt (1:10), nachdem die Blockierungslösung entfernt wurde. Die Schnitte wurden dann 2 Stunden lang mit sekundärem Antikörper (1:5000) behandelt, gewaschen, 2–3 Minuten lang mit 3,3′-Diaminobenzidin (DAB) gefärbt und mit Hämatoxylin gegengefärbt. Die Reaktion wurde sofort in destilliertem Wasser gelöscht. Zur Visualisierung der gefärbten Schnitte wurde ein Lichtmikroskop verwendet28.

Lebergewebe wurde homogenisiert und Gesamt-RNA unter Verwendung von Triazol-Reagenz (Invitrogen) isoliert. RNAs wurden unter Verwendung des High-Capacity cDNA Reverse Transcriptase Kit (Applied Biosystems; Thermo Fisher Scientific, Inc.) revers transkribiert. Anschließend wurde eine quantitative RT-PCR in 25-µL-Reaktionsmischungen durchgeführt, die 1 µL Template-cDNA, SYBR Green PCR Master Mix (Applied Biosystems), 10 pmol Primer für Kollagen Typ I Alpha 1 (COL1a1) (vorwärts, TCTGCGACAACGGCAAGGTG und rückwärts, GACGCCGGTGGTTTCTTGGT) enthielten. und für GAPDH als interne Kontrolle (vorwärts, AAC TTT GGC ATT GTG GAA GG und rückwärts, GTC TTC TGG GTG GCA GTG AT)29.

Die Aktivitäten von Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) im Blutplasma wurden unter Verwendung von Kits (Boehringer Mannheim, Mannheim, Deutschland) gemäß den Herstellerverfahren bestimmt.

Für histologische und histopathologische Untersuchungen wurden Lebergewebestücke in 10 % neutral gepuffertem Formalin (pH 7,2) fixiert, in Gradienten-Ethanol dehydriert, in Xylol geklärt. Nach der Paraffineinbettung wurden 3–5 µm große Schnitte auf Glasobjektträgern montiert. Die Schnitte wurden zweimal 30 Minuten lang in Xylol entparaffiniert und mit einer Reihe von Ethanol hydratisiert und anschließend wie angegeben routinemäßig mit Hämatoxylin und Eosin, Picrosirius Red30 oder Periodic Acid Schiff (PAS) gefärbt. Fünf histopathologische Parameter wurden dokumentiert: Region der Degeneration, Verblassen der Zytoplasmafarbe (leichtes oder starkes eosinophiles Zytoplasma), Kernkondensation, Kernfragmentierung und Entzündung31. Kollagenfasern wurden 40-fach in zufällig ausgewählten Feldern von mindestens drei Tieren pro Gruppe untersucht und ein Fibroseindex (FI) wie folgt berechnet: FI = Gesamtpositive Fläche/Gesamtschnittfläche × 10032.

Die Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts (SEM) aus mindestens drei unabhängigen Experimenten dargestellt. Die Mittelwerte der Behandlungsgruppen wurden durch eine einseitige Varianzanalyse verglichen, gefolgt von Post-hoc-Student-Newman-Keuls-T-Tests unter Verwendung von Graph Pad Prism 3 (Graph Pad Software Inc., USA).

Die Größenverteilung von Curcumin-Nanopartikeln ist in (Abb. 1a) dargestellt. Die Partikel hatten verschiedene kugelförmige Formen und Größen, hatten jedoch im Allgemeinen einen Durchmesser von weniger als 100 nm. Die Absorption von N.Cur. erreichte seinen Höhepunkt bei 432 nm (Abb. 1b). Die durch DLS bestimmte Größenverteilung und das Zetapotential für hydratisiertes N.Cur. sind in (Abb. 1c) dargestellt.

Morphologie und physikalisch-chemische Eigenschaften von Curcumin-Nanopartikeln. (a) TEM-Untersuchung von Nanocurcumin (N.Cur) (Balken = 100 nm). (b) Optische Absorptionseigenschaften. (c) Messungen des Zetapotentials und des mittleren Partikeldurchmessers.

Beide Cur. und N.Cur. zeigten eine zeit- und dosisabhängige Zytotoxizität auf HepG2- und Huh-7-Zellen, gemessen mittels MTT-Assay. Darüber hinaus zeigte sich in Gegenwart von AC nach 24–48-stündiger Inkubation keine Zytotoxizität in der Lebensfähigkeit der Zellen von HepG2- und Huh-7-Zelllinien. N.Cur. verringerte die Lebensfähigkeit der Zellen erheblich und erhöhte die Zytotoxizität beider Zelllinien als Cur. Es wurde festgestellt, dass Huh-7-Zellen eine höhere Resistenz gegen N.Cur aufwiesen (Abb. 2).

Curcumin und Nanocurcumin verringerten die Lebensfähigkeit kultivierter HepG2- und Huh-7-Leberkrebszellen. Die Lebensfähigkeit wurde mittels MTT-Assay gemessen. Die Daten werden als Mittelwert ± SEM nach 24 und 48 Stunden Behandlung dargestellt. Werte mit ungleichen hochgestellten Buchstaben unterscheiden sich erheblich.

Im Prinzip könnten diese Auswirkungen auf die Anzahl lebensfähiger Krebszellen eine Hemmung der Proliferation oder die Auslösung des Zelltods widerspiegeln. Daher führten wir auch eine duale EB/AO-Färbung für Apoptose und Nekrose durch. Die meisten HepG2- und Huh-7-Kontrollzellen schienen grüne Kerne mit intakter Struktur zu haben. In ähnlicher Weise waren nach 24-stündiger Inkubation in Wechselstrom die meisten HepG2- (Abb. 3a, b) und Huh-7-Zellen (Abb. 4a, b) lebensfähig und es wurde keine apoptotische Färbung festgestellt. Die Inkubation mit Cur. oder N.Cur. verursachte morphologische und färbende Veränderungen, die auf frühe Apoptose, späte Apoptose oder Nekrose hinweisen (z. B. Chromatinkondensation, orangefarbene Kerne und Kernfragmentierung). Darüber hinaus hat N.Cur. verhinderte die Auswirkungen von AC auf die Proliferation und erhöhte die Zellanteile bei später Apoptose und Nekrose.

Curcumin und Nanocurcumin induzierten die Apoptose von HepG2-Leberkrebszellen. (a) EB/AO-Färbung von HepG2-Zellen (1 = Kontrolle, 2 = AC, 3 = AC + Cur, 4 = AC + NCur, 5 = Cur, 6 = NCur) (X = 200). (b) Ergebnisse ausgedrückt als Mittelwert ± SEM. In den folgenden Abbildungen ist L = lebende Zellen, EA = frühe apoptotische Zellen, LA = späte apoptotische Zellen und N = nekrotische Zellen. Werte in derselben Spalte mit unterschiedlichen hochgestellten Buchstaben unterscheiden sich bei p < 0,001 signifikant.

Curcumin und Nanocurcumin induzierten die Apoptose von Huh-7-Leberkrebszellen. (a) EB/AO-Färbungstest von Huh-7-Zellen (1 = Kontrolle, 2 = AC, 3 = AC + Cur, 4 = AC + NCur, 5 = Cur, 6 = NCur). X = 200. (b) Ergebnisse ausgedrückt als Mittelwert ± SEM. Werte in derselben Spalte mit unterschiedlichen hochgestellten Buchstaben unterscheiden sich bei p < 0,001 signifikant.

Immunblotting ergab, dass AC bei gleichzeitiger Behandlung mit Cur die Proteinexpressionsniveaus von CYP450 und P53 in der Mausleber im Vergleich zu den Kontrollen erhöhte (um 216,06 % bzw. 148,37 %). oder N.Cur. machte diese Veränderungen vollständig rückgängig (Cur. um 44,95 % bzw. 62,36 % und N.Cur. um 66,21 % bzw. 47,85 % im Vergleich zur AC-Gruppe) (Abb. 5). So hat N.Cur. war effektiver als Cur. bei der Reduzierung der CYP450-Induktion während Cur. war bei der Reduzierung der P53-Expression stärker wirksam.

Western-Blot-Nachweis, der Veränderungen in den Proteinspiegeln von Cytochrom P450 (CYP2E1) und P53 zeigt. Ergebnisse ausgedrückt als Mittelwert ± SEM. Werte in derselben Spalte mit unterschiedlichen hochgestellten Buchstaben unterscheiden sich bei p < 0,001 signifikant.

Die Immunhistochemie für den gespaltenen Apoptoseeffektor ergab, dass AC die apoptotische Aktivität in der Leber im Vergleich zu Kontrollmäusen erheblich steigerte (um 195,2 %) (Abb. 6a, b und e). Umgekehrt wurde die Immunexpression von gespaltener Caspase-3 durch beide Cur herunterreguliert. (37,8 % Reduzierung im Vergleich zur AC-Gruppe) und N.Cur. (57,5 % Reduktion im Vergleich zur AC-Gruppe) (Abb. 6c–e). Somit war Nanocurcumin bei der Hemmung der AC-induzierten Apoptose in der Mausleber wirksamer als Curcumin.

(a)–(d) Immunhistochemische Färbung für die Expressionsniveaus des gespaltenen Caspase-3-Proteins im Lebergewebe von (a) Kontrollgruppe (negative Reaktion, Pfeil), (b) AC-Gruppe (positive Reaktionen, Pfeile), (c) AC + Cur-Gruppe und (d) AC + NCur-Gruppe (negative Reaktion, Pfeile). Balken = 50 µm. (e) Statistisch gesehen waren die Werte in der Spalte mit unterschiedlichen hochgestellten Buchstaben signifikant unterschiedlich (p < 0,001).

Die Verabreichung von Acrylamid erhöhte die COL1A1-mRNA-Expression signifikant (um 248,42 %) im Vergleich zu Kontrollmäusen, gemessen durch RT-PCR, während die Vorbehandlung mit Cur. reduzierte Expression um 49,67 % und N.Cur. um 65,29 % im Vergleich zu mit AC behandelten Mäusen. Somit können beide Verbindungen AC-induzierte Leberfibrose unterdrücken, wobei N.Cur. zeigt eine größere Wirksamkeit (Abb. 7a).

(a) COL1A1-Expressionsniveaus (Mittelwert ± SEM). (b) AST- und ALT-Spiegel bei männlichen Mäusen. Werte in derselben Spalte mit unterschiedlichen hochgestellten Buchstaben unterscheiden sich bei p < 0,001 signifikant.

Die Behandlung mit AC erhöhte die Serumspiegel von AST und ALT um 130,17 % bzw. 288,57 %, was mit einer Schädigung des Lebergewebes im Vergleich zur Kontrolle vereinbar ist. Im Einklang mit der Hepatoprotektion reduzierte die Vorbehandlung mit Curcumin jedoch die AST um 47,68 % und die ALT um 43,71 % im Vergleich zur AC-Gruppe, während Nanocurcumin die AST um 46,78 % und die AST um 56,02 % im Vergleich zur AC-Gruppe reduzierte (Abb. 7b).

Leberschnitte von Kontrollmäusen zeigten eine typische Lebergewebearchitektur, wie durch HE-Färbung erkennbar (Abb. 8a), während die AC-Behandlung fokale Nekrose, pyknotische Kerne, entzündliche Leukozyteninfiltration und die Bildung von Lipidtröpfchen induzierte (Abb. 8b). In einigen Proben zeigten Hepatozyten riesige Kerne oder Vakuolisierung, was auf eine hydropische Degeneration hinweist, während die Blutsinusoide erweitert waren und die Zentralvene Anzeichen einer Stauung zeigte (Abb. 8c). Vorbehandlung mit Cur. reduzierte die Anzahl der Lipidtröpfchen sowie die Anzahl und Größe fokaler nekrotischer Bereiche (Abb. 8d), während N.Cur. Die Behandlung stellte die normale Gewebehistologie wieder her, obwohl weiterhin eine Proliferation von Gallengangszellen und eine Erweiterung der Pfortader beobachtet wurden (Abb. 8e). Die quantitative Beurteilung anhand des Heijnen-Scores bestätigte, dass die durch AC induzierte Histopathologie (Score von 126,4 % gegenüber der Kontrolle) durch Cur deutlich reduziert wurde. (um 34,01 % im Vergleich zur AC-Gruppe) und von N.Cur. (um 50,3 % im Vergleich zur AC-Gruppe) (Abb. 8f).

(a)–(e) Mikrofotografie von H&E-gefärbten Leberschnitten aus den angegebenen Gruppen: (a) männliche Kontrollmäuse, die die Zentralvene (cv) und das offensichtliche Auftreten von Kupffer-Zellen (blauer Pfeil) zeigen; (b und c) Mäuse der AC-Gruppe, die einen Verlust der Leberarchitektur, Blutungen (gelber Pfeil), Entzündungen (roter Pfeil), fragmentierte Kerne (schwarzer Pfeil), mehrere ballonartige Hepatozyten und vakuolisiertes Zytoplasma erkennen lassen; (d): AC + Cur-Gruppe, zeigt Lebergewebe mit geringerer Zellinfiltration (roter Pfeil); (e): AC + NCur-Gruppe, die eine gesunde Architektur zeigt, die der Kontrolle ähnelt (H&E-Balken = 50 µm). (f) Die Leberhistopathologie-Scores der Gruppen (Mittelwert ± SE) und Werte mit unterschiedlichen Buchstaben unterscheiden sich signifikant (p < 0,001).

Die Picrosirius-Rotfärbung von Leberschnitten von Kontrollmäusen zeigte normal erscheinende Kollagenfasern (Abb. 9a), während die AC-Behandlung eine deutliche Ansammlung von Kollagenfasern zwischen Hepatozyten und den umgebenden erweiterten und verstopften Blutsinusoiden induzierte (Abb. 9b). Cur. Die Vorbehandlung reduzierte die Anzahl der Kollagenfasern, die Hepatozyten, die Zentralvene und die Blutsinusoide umgeben (Abb. 9c), während N.Cur. scheinen die Kollagenfaserdichte noch weiter zu reduzieren (Abb. 9d). Die morphometrische Analyse der Kollagenablagerung bestätigte diese qualitativen Beobachtungen, wobei AC die Ablagerung im Vergleich zu Kontrollmäusen (Abb. 9e) und beiden Cur-Mäusen um 126,9 % erhöhte. und N.Cur. Reduzierung der Ablagerungen um 42,9 % bzw. 55,0 % im Vergleich zur AC-Gruppe. Die reiche Verteilung rotgefärbter Glykogenpartikel in der Kontrollleber (Abb. 10a) war in der mit AC behandelten Leber deutlich reduziert (Abb. 10b), während beide Cur. und N.Cur. Durch die Behandlung wurden diese Glykogenspeicher wiederhergestellt (Abb. 10c und d).

(a) Stark vergrößertes Bild des Lebergewebes einer männlichen Kontrollmaus, das wenige kollagene Fasern um Hepatozyten (Pfeil) oder die Zentralvene (cv) zeigt. (b und c) Lebergewebe einer Maus der AC-Gruppe zeigte große Mengen an Kollagenfasern (Pfeile) zwischen Hepatozyten und um den Lebenslauf herum. (d) Lebergewebe von Mäusen der AC + Cur- und (e) AC + NCur-Gruppe, die minimale Mengen an Kollagenfasern (Pfeil) um den Lebenslauf zeigen (Picrosirrus-Färbungsbalken = 50 μm). (f) Prozentsatz der Leberfibrosewerte. Spalten mit unterschiedlichen Buchstaben unterscheiden sich deutlich (p < 0,001).

(a) Stark vergrößertes Bild der Leber aus einer Kontrollgruppe mit dichten Glykogenablagerungen. (b und c) AC-Gruppe, die einen deutlichen Glykogenmangel zeigt. (d) AC + Cur-Gruppe, die einen verbesserten Glykogengehalt zeigt. (e) AC + NCur-Gruppe mit nahezu kontrollierten Glykogenwerten (PAS-Färbungsbalken = 50 µm).

In der aktuellen Arbeit wurde Nanotechnologie eingesetzt, um Curcumin in Partikel in Nanogröße zu zerlegen, um die Bioverfügbarkeit und die Membranpermeabilität zu erhöhen. Acrylamid steigerte bei gleichzeitiger Behandlung mit Cur die Proliferation und Lebensfähigkeit von HepG2- und Huh-7-Leberkrebszellen erheblich und reduzierte gleichzeitig die Apoptoserate. oder N.Cur. erhöhte Apoptose und milderte die proliferativen Wirkungen von AC. Weitere Ergebnisse lieferten zusätzliche Belege für die antioxidativen, immunmodulatorischen und entzündungshemmenden Eigenschaften von Nano-Curcumin33.

An der Apoptose-Induktion sind viele Wege beteiligt, darunter der Todesrezeptor-abhängige (extrinsische) und der Mitochondrien-abhängige (intrinsische) Weg34. Während Curcumin laut einer früheren Studie35 die AC-induzierte Apoptose verhinderte, hatte es eine leichte hemmende Wirkung auf die Proliferation von HepG2-Zellen, was wahrscheinlich auf seine schlechte Wasserlöslichkeit zurückzuführen ist36. Im Gegensatz dazu zeigte Nano-Curcumin in beiden getesteten Leberkrebszelllinien eine starke zytotoxische Wirkung und eine stärkere antiproliferative Wirkung als Curcumin, was wahrscheinlich auf die verbesserte Zellaufnahme zurückzuführen ist, wie gezeigt wurde37. Es wurde gezeigt, dass Curcumin die ROS-Erzeugung in verschiedenen Zelllinien reduziert, was möglicherweise für eine verringerte Zellproliferation verantwortlich ist38.

Eine Überexpression von CYP450, P53 und gespaltener Caspase-3 als Reaktion auf AC kann die Empfindlichkeit des Gewebes gegenüber AC-Toxizität erhöhen. Cur. hemmte die AC-induzierte Überexpression von CYP2E1 in der Leber signifikant, möglicherweise durch das Abfangen freier Radikale und antioxidative Aktivitäten4. Das p53-Protein spielt eine zentrale Rolle bei der Auslösung zellulärer Reaktionen auf DNA-Schäden, Hypoxie und abweichende proliferative Signale, wie z. B. Onkogenaktivierung39, 40, und Nano-Curcumin reduzierte in Übereinstimmung mit früheren Untersuchungen auch den AC-induzierten Anstieg der hepatischen p53-Expression signifikant Berichte41.

Die durch Acrylamid verursachte Toxizität ist mit oxidativem Stress verbunden, und eine langfristige Exposition gegenüber Wechselstrom kann eine mitochondriale Dysfunktion und Apoptose auslösen42. Die Aktivierung des Mitochondrien-vermittelten intrinsischen Apoptosewegs wurde durch Nano-Curcumin in HepG2-Krebszellen verstärkt. Unserer Entdeckung nach könnte das Ergebnis einer Hochregulierung von pro-apoptotischem Bax, einer Herabregulierung von anti-apoptotischem Bcl-2 und einer Förderung von Cytochrom C sein Freisetzung aus Mitochondrien43. Im Gegensatz dazu verringerte Nano-Curcumin die gespaltene Caspase-3 in der mit AC behandelten Leber signifikant, was mit der beobachteten antiapoptotischen Aktivität übereinstimmt. Basniwal et al. untersuchten die Wirkung von Curcumin-Nanopartikeln und ihre Antikrebsaktivitäten in Krebszelllinien aus der Lunge (A549), der Leber (HepG2) und der Haut (A431). Es wurde festgestellt, dass Curcumin-Nanopartikel unter wässrigen Bedingungen eine weitaus bessere Wirkung auf Krebszellen haben als natives Curcumin44.

Sun et al. fanden heraus, dass Curcumin-Festlipid-Nanopartikel (CUR-SLNs) eine erhöhte Zellaufnahme und Wachstumshemmung in Krebszellen sowie eine bessere Dispergierbarkeit des Arzneimittels und eine bessere chemische Stabilität zeigten45. In Brustadenokarzinomzellen wurden CUR-SLNs auf Antitumorwirksamkeit getestet (MDA-MB-231). Im Vergleich zu nativem Curcumin hatten CUR-SLNs eine höhere Löslichkeit, Biokompatibilität und Toxizität. Darüber hinaus lösten CUR-SLNs eine Krebsbehandlung aus, indem sie eine deutlich stärkere Apoptose in MDA-MB-231-Zellen induzierten46. Somit hat Nano-Curcumin dramatische Wechselwirkungen auf krebsartige und gesunde Leberzellen, was darauf hindeutet, dass es klinisch vielversprechend als Antikrebsmittel ohne damit verbundene Nebenwirkungen aufgrund von Nicht-Ziel-Toxizität ist43.

Curcumin und Nano-Curcumin kehrten auch den AC-induzierten Anstieg der COL1A1-mRNA-Expression um. Laut47 kann AC Anomalien der Genexpression in der Leber induzieren, die zur Ansammlung von Kollagen führen, einem wichtigen pathologischen Merkmal bei einer Vielzahl von Lebererkrankungen. Eine frühere Studie hat außerdem herausgefunden, dass Curcumin und Nanocurcumin die Kollagenablagerung reduzieren können48, was auf einen therapeutischen Nutzen bei fibrotischen Lebererkrankungen hindeutet.

Die Verabreichung von AC führte auch zu einem signifikanten Anstieg der Plasma-AST- und ALT-Werte, leberspezifischer Enzyme, die von geschädigten Hepatozyten freigesetzt werden und somit als Biomarker für hepatozelluläre Schäden dienen. Dieser Befund kann durch frühere Studien erklärt werden, die zeigen, dass AC die Permeabilität der Hepatozytenmembran erhöht und die Zelltransformation induziert41, Reaktionen, die auf die bipolare Natur von AC (hydrophobe Wechselwirkungen und Wasserstoffbrückenbindungen)49 zurückgeführt werden können. Die Fähigkeit von Curcumin und Nanocurcumin, die endogene antioxidative Aktivität zu steigern, was zu einer verringerten Lipoperoxidbildung führt50, kann ebenfalls zu einer Verringerung der AST- und ALT-Freisetzung beitragen.

Die Verabreichung von Acrylamid verursachte Degeneration, Nekrose, Hyperämie in interstitiellen Gefäßen, Zellvakuolisierung, Kernpyknose und entzündliche Zellinfiltration in der Mausleber. Diese Hepatozytenvakuolen können Hepatozyten49 schützen, indem sie schädliche Substanzen binden und sie daran hindern, biologische Aktivitäten zu beeinträchtigen. Mahmood et al. (2015) berichteten, dass AC die Entgiftung der Leber und die Ausscheidung toxischer Stoffe beeinträchtigen kann51.

Die schützende Wirkung von Curcumin gegen durch Wechselstrom verursachte Schäden wird hauptsächlich auf seine antioxidativen und radikalfangenden Eigenschaften zurückgeführt4. Allerdings könnte Curcumin auch eine immunmodulatorische Aktivität haben, und Acrylamid verstärkte Leberentzündungen, in Übereinstimmung mit52, die über Entzündungen in mehreren Organen sowie erhöhte Neutrophilenzahlen nach AC-Behandlung berichteten25 und berichteten, dass die Bioverfügbarkeit und kontrollierte Freisetzung von Nano-Curcumin dafür verantwortlich sein könnten für verstärkte zelluläre Immunantworten.

Viele Zellen in der mit AC behandelten Leber zeigten eine schwache PAS-Reaktion, die auf einen verringerten Glykogengehalt hinweist, was darauf hindeutet, dass AC den Glykogenabbau in Glukose induziert53. Durch die gleichzeitige Behandlung mit Nano-Curcumin wurde der Glykogengehalt vollständig wiederhergestellt, was darauf hindeutet, dass Nano-Curcumin ein potenzielles therapeutisches Mittel zur Aufrechterhaltung der Stoffwechselintegrität unter Stress sein könnte.

Insgesamt unterstützen diese Ergebnisse die Anwendung von Nano-Curcumin zur Bekämpfung oxidativer Schäden an Leberzellen, die durch AC verursacht werden, und die Herunterregulierung von Genen, die an Fibrosewegen beteiligt sind, wodurch die Leberfunktion erhalten und fibrotische Störungen verhindert werden. Darüber hinaus kann Nano-Curcumin auch ein wirksames Therapeutikum gegen Leberkrebs sein, ohne die nicht zielgerichtete Toxizität vieler anderer Krebsmedikamente (Abb. 11).

Grafische Zusammenfassung zeigt den potenziellen Schutz Cur. und N.Cur gegen Acrylamid-induzierte Toxizität und oxidativen Stress über histopathologische, Biomarker- und molekulare Mechanismen einiger Proteine ​​in der Leber. Zeigt zusätzlich seine zytotoxische Wirksamkeit gegenüber HepG2- und Huh7-Zelllinien.

Alle während dieser Studie generierten oder analysierten Daten sind in diesem veröffentlichten Artikel [und seinen ergänzenden Informationsdateien] enthalten.

Acrylamid

Curcumin

Reaktive Sauerstoffspezies

Nanocurcumin

Ethylenglykoltetraessigsäure

Transmissionselektronenmikroskopie

Kollagen Typ I Alpha 1-Kette

Cytochrom P450 Familie 2 Unterfamilie E Mitglied 1

Alanin-Aminotransferase

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Wir danken dem Labor für Molekulare Zellbiologie und Histologie in der Abteilung für Zoologie, Fakultät für Naturwissenschaften, Assiut und South Valley Universitäten, Ägypten, für die Bereitstellung von Einrichtungen.

Open-Access-Finanzierung durch die Science, Technology & Innovation Funding Authority (STDF) in Zusammenarbeit mit der Egyptian Knowledge Bank (EKB).

Labor für Molekulare Zellbiologie und Labor für Histologie, Abteilung Zoologie, Fakultät für Naturwissenschaften, Universität Assiut, Assiut, 71516, Ägypten

Mona M. Atia & Hanem S. Abdel-Tawab

Abteilung für Zoologie, Fakultät für Naturwissenschaften, South Valley University, Qena, Ägypten

Amna M. Mostafa und Seham A. Mobarak

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MA: entwarf die Forschung, stellte Materialien bereit, führte die meisten Experimente durch, sammelte Daten, analysierte und interpretierte Daten, schrieb den Haupttext des Manuskripts, bereitete Abbildungen vor, überwachte die Bearbeitung und Überprüfung. HT und AM: trugen zum Studiendesign und zu histologischen Analysen bei und beteiligten sich an der Überprüfung. SM: Hat bei Experimenten geholfen, Ressourcen bereitgestellt, Referenzen erstellt, Analysen formalisiert und am Schreibprozess teilgenommen.

Korrespondenz mit Mona M. Atia.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Atia, MM, Abdel-Tawab, HS, Mostafa, AM et al. Nanocurcumin und Curcumin verhindern N,N'-Methylenbisacrylamid-induzierte Leberschäden und fördern das Wachstum von Leberkrebszellen. Sci Rep 12, 8319 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-12406-y

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Eingegangen: 09. Februar 2022

Angenommen: 06. Mai 2022

Veröffentlicht: 18. Mai 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-12406-y

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